Tan Sri Isa memulakan kerjaya politiknya pada tahun 1978 dengan memenangi kerusi Dewan Undangan Negeri kawasan Linggi. Nombor keahlian UMNO beliau ialah No 22.Kemudian beliau dilantik menjadi Ahli Majlis Mesyuarat Kerajaan (EXCO) Negeri Sembilan sehinggalah pilihanraya 1982. Di peringkat akar umbi, beliau menjadi Ketua UMNO Bahagian Teluk Kemang, Port Dickson sehingga sekarang.

Pada tahun 1993, Tan Sri Mohd. Isa bertanding jawatan Ketua Pemuda UMNO akan tetapi beliau tewas kepada Tan Sri Rahim Thamby Chik. Di dalam pilihan raya 1999, Isa Samad menewaskan Dr. Rosli Yaakop dari PAS di kawasannya, N29 Linggi.

Dalam Perhimpunan Agung UMNO 2000, Isa Samad bertanding merebut jawatan Naib Presiden UMNO tetapi tewas. Menteri Besar yang turut tewas ialah Datuk Seri Abu Hassan Omar, Datuk Osu Sukam, dan Datuk Abdul Ghani Othman. [1]

Dalam pilihan raya 2004 Isa Samad bertanding di kawasan Parlimen Jempol. Sebelum ini parlimen Jempol dimenangi oleh Datuk Khalid Yunus (BN). Beliau kemudiannya dilantik menjadi Menteri Wilayah Persekutuan sehingga 2005.

Mohd. Isa memenangi jawatan Naib Presiden UMNO bagi penggal 2004-2007 dengan memperoleh 1,507 undi iaitu tertinggi mengatasi Ketua Menteri Melaka, Datuk Seri Mohd Ali Rustam (1,329 undi) dan Menteri Perdagangan Antarabangsa dan Industri Malaysia ketika itu, Tan Sri Muhyiddin Yassin (1,234 undi). Namun, kemenangan tersebut dibatalkan kerana telah disabitkan dengan perbuatan rasuah.[2]

Pilihan raya kecil Bagan Pinang 2009

Berikutan kematian ADUN Bagan Pinang, Azman Mohammad Noor, nama beliau disebut-sebut sebagai calon bagi pilihan raya kecil berkenaan. Pada 29 September 2009, akhirnya beliau dicalonkan sebagai calon BN [3] menentang calon Pakatan Rakyat dari PAS iaitu Zulkefly Mohamad OmarTS Isa Samad diumumkan berjaya mengalahkan PAS dengan majoriti lebih besar, 5,435 undi. Calon BN Tan Sri Mohd Isa Samad mendapat 8,013 undi, sementara calon PAS Zulkefly Mohamad Omar pula 2,578 undi.[4]